「融合」三人 DNA，创造世界首个三亲婴儿

2016 年 4 月 6 日，随着墨西哥某间产房里的一声啼哭，一名健康而特殊的婴儿诞生了。

之所以说「特殊」，不仅因为他的诞生满足了一对父母对于健康宝宝的梦想，更是因为，这名试管婴儿融合了来自三名「亲生父母」的 DNA。

他是世界首例「三亲婴儿」。

世界首例三亲婴儿和张进医生的合影 图源：参考资料

致命遗传

这是一对来自中东的夫妇。

二十多年来，他们寻求爱情结晶的道路却异常坎坷：不仅经历了 4 次流产，好不容易诞下的两名孩子也分别在 6 岁和 8 个月时夭折。

给这个家庭蒙上阴影的疾病被称为 Leigh 综合征，这是一种罕见而致命的遗传性疾病，最常以常染色体隐性模式遗传和 X 连锁遗传模式遗传。

但是，大约有 20～25% 的 Leigh 综合征呈线粒体遗传，线粒体 DNA 的突变基因引起氧化磷酸化的障碍，从而影响 ATP 的产生，使得脑干和基底神经节中的关键细胞长期缺乏能量而死亡，同时也会造成心脏和骨骼肌等高耗能细胞受损。

这种疾病通常发生在婴儿期，常见的表现有腹泻、呕吐、吞咽和吮吸困难，患儿的身体肌肉系统变得虚弱，神经系统开始无法控制全身肌肉，出现共济失调。随着病情进一步发展，心脏和肺功能也会受到损伤，导致患儿最终死于多器官衰竭。

Leigh 综合征常染色体遗传模式和 X 连锁遗传模式（图源：参考资料）

不幸的是，这对中东夫妇面临的正是线粒体遗传的 Leigh 综合征：妻子 1/4 的线粒体恰好携带了 Leigh 综合征的基因突变。

尽管妻子本人并没有发病，但由于受精卵的细胞质几乎完全由卵细胞提供，所以隐藏在线粒体中的突变基因也会因此遗传给后代。因此，Leigh 综合征在这个家庭的遗传谱系里成为了难以避免的母系遗传病。

而目前，线粒体遗传的 Leigh 综合征还没有治愈的方法，补充硫胺素、辅酶 Q10、核黄素等的「鸡尾酒」疗法只能对部分类型的 Leigh 综合征起到有限效果。同时，Leigh 综合征的预后非常差。根据线粒体 DNA 缺陷程度不同，患者常在婴儿、儿童时期就夭折。

那么，这对夫妇还有可能生育出一个健康的宝宝吗？

留给他们的选择十分有限。

有人建议，可以使用完整的供体卵母细胞以规避线粒体遗传的风险，但这对夫妇认为，这种方法不能生育流淌着自己血脉的亲生骨肉；也有人建议，通过三代试管婴儿技术，对胚胎进行植入前遗传学检测，但是，对于线粒体疾病，三代试管婴儿技术目前难以排除线粒体 DNA 突变导致的线粒体遗传病。

甚至有人建议，可以考虑领养。但这对夫妇仍然没有放弃，他们来到了位于纽约的新希望生殖医学中心（New Hope Fertility Center）。

New Hope Fertility Center 图源：Google

线粒体替代疗法

新希望生殖医学中心的一名华裔医生张进（John Zhang）接待了这对夫妇。在了解了他们的情况后，张医生提出了一项大胆的方案——线粒体替代疗法。

所谓线粒体替代疗法，即将受精卵的核移植到去核的供体卵细胞质中，通过这种方法，融合了来自母亲的卵子细胞核 DNA，供体的卵子中细胞核外 DNA 和父亲的精子细胞核 DNA，以此避免亲代线粒体的异常基因遗传给子代。

目前，进行线粒体替代疗法的主要方案有三种，原核移植、纺锤体移植和极体移植。

原核移植，指的是让父亲的精子与母亲和供体的卵子分别结合受精，得到两个受精卵，在早期胚胎阶段将供体受精卵的核移走，并植入母亲受精卵的核。

原核移植 图源：参考资料

纺锤体移植，则是在受精前进行，将母亲的 MII 期卵母细胞（第二次减数分裂中期的卵母细胞）中的纺锤体复合体提取出来，移植到供体相应的卵母细胞中，再进行受精。

纺锤体移植 图源：参考资料

极体移植则是第三种方式。初级卵母细胞在两次减数分裂过程中，会产生第一极体和第二极体，因为含有较少的细胞质，最大限度地减少了携带线粒体 DNA 的可能性。在极体移植过程中，可将母亲的极体直接与去核供体卵母细胞直接融合，以达到线粒体替代疗法的目的。

综合种种因素考虑，医生团队和这对夫妇选择了纺锤体移植。

首先，他们取得了 28 个供体卵母细胞，又从中选出 8 个卵母细胞成为纺锤体移植的「预备队」，同时，医生们对取自同一供体的其他卵母细胞进行了线粒体 DNA 的测序，均未发现致病突变。

随后，医生们在这名母亲的两个卵巢周期中收集了 29 个卵母细胞，但由于卵母细胞的整体质量较差，只有 9 个成熟的卵母细胞（MII 期卵母细胞）。最终，医生们从中选出了 5 个进行纺锤体移植。

纺锤体移植过程 图源：参考资料

经过纺锤体移植后，「全新组合」的卵母细胞接受了卵胞浆内单精子注射，其中，有 4 个卵细胞成功受精并发育成囊胚。

37 周后，母亲顺利诞下一名男婴。新生儿体重 3180g，身长 51.5cm，1 分钟和 5 分钟的 Apgar 评分均为 9 分。截至论文发表，这名「世界第一」的男婴已经 7 个月大，一直非常健康。

张进医生说：「为了这个时刻，我们整个团队已经努力了二十余年。」

论文截图

质疑和争论

随着世界首位「三亲婴儿」的一声啼哭，科学界的目光开始关注到这项史无前例的研究。

首先，对于安全性和有效性的质疑汹涌而来。

理论上，在进行线粒体替代疗法时，很难 100% 避免母亲的线粒体 DNA 在移植过程中完全不会进入供体卵细胞内。尽管在实际操作中，操作者可以尽可能将母亲线粒体 DNA 的比例降到最低，但是，随着胚胎的进一步发育，有缺陷的「遗留」线粒体的比例可能会逐步上升并表现出疾病，甚至还可能通过代际遗传，在后代中再次表现出线粒体遗传病。

对于这个问题，医生团队对这名男孩的不同组织进行了测试，结果显示，尿液中细胞检出 2% 的线粒体 DNA 突变，包皮细胞中的比例则超过 9%。而相较之下，男孩母亲的检测结果显示，她的血液、尿液和毛囊中分别有 23%、24% 和 33% 的线粒体 DNA 突变。

图源：参考资料

从数值上来看，男孩目前的检测结果还算不错，但是，这些线粒体 DNA 突变在不同组织中存在较大差异，而在不进行侵入性手术的前提下，医生们无法检测男孩心脏、肺部、脑部等重要器官中线粒体 DNA 突变的比例，因此，不能完全确保这些性命攸关的器官在数十年的运行中，不会表现出 Leigh 综合征。

此外，一些动物试验中发现，不同来源的线粒体融合的细胞可能也会导致神经系统或代谢疾病。而来自不同母亲的线粒体 DNA 和核 DNA 之间能否兼容，目前仍没有确切答案。

除了安全性问题，「三亲婴儿」面临的伦理问题更是引发了不少争论。

一些研究人员认为，尽管通过线粒体替代疗法出生的孩子被称为「三亲婴儿」，被媒体报道为「拥有三个生物学上的父母」或「拥有两个亲生母亲」，但不可否认的实际是，线粒体 DNA 仅占 DNA 总量的 0.1%，在整个基因组中的遗传贡献很小。

也就是说，这一技术如果仅用于预防严重的线粒体疾病，实际上并不会对整个基因组造成太大的改变，对于一个人的特征几乎没有其他影响。

但是，反对声音则认为，「三亲婴儿」涉及到的细胞核移植技术与体细胞克隆技术十分相似，批准「三亲婴儿」的广泛开展，很有放任科学逐渐逼近克隆人的红线。同时，这种技术本身还不成熟，产生的人类胚胎可能存在不可预知的缺陷。

另一方面，「三亲婴儿」将来自三个人的不同基因进行重组，在一定程度上是一种遗传改造技术，假如有人通过这种手段融合不同基因，对人类进行有目的设计和优化，后果将不堪设想。

线粒体替代疗法中的原核移植还经历着更为严苛的考验。这项移植方式涉及到受精卵层面的操作，破坏了供体原本的受精卵，被不少反对声音认为是在破坏早期胚胎。开头提到的这对中东夫妇也正是因为宗教信仰而拒绝接受原核移植。

第四代试管婴儿技术

尽管争议不断，在线粒体替代这项技术仍一直在前行。

起初，由于大多数国家对这项技术没有明确表态，不少研究团队相继前往政策相对宽松的墨西哥、乌克兰和希腊等国家开展研究，尽管这些研究推动了技术的发展，但同时也引发社会对于辅助生殖技术监管缺位的担忧。

在前面提到的世界首例「三亲婴儿」诞生时，由于美国尚未批准线粒体替代疗法这项技术，张进医生团队和夫妻二人最终选择前往墨西哥，并获得了墨西哥诊所内部审查委员会的特别批准。

2016 年，张进医生因完成世界首例「三亲婴儿」而入选 Nature 2016 年度十大科学人物，但在 2017 年论文发表后，FDA 向张进发出警告信，要求他及所在诊所停止对这种技术的进一步宣传。

FDA 警告信部分内容 图源：参考资料

英国是世界上第一个批准线粒体替代疗法的国家。2015 年 2 月，英国下议院以 382 票赞成、128 票反对的结果，通过了这项历史性法案，批准受许可的诊所，为因线粒体疾病而无法生育的患者进行线粒体替代疗法。

随后，英国人类受精和胚胎学管理局 (HFEA) 对这项技术展开了更多的审查，并在 2017 年 2 月向颁发出了第一个线粒体替代疗法许可证。

新加坡紧随英国之后，从 2018 年起对线粒体替代疗法——尤其是极体移植——进行了广泛讨论，很有可能将成为世界上第二个批准这项疗法的国家。

2014 年，美国 FDA 曾组织顾问小组就线粒体替代疗法召开听证会，得出结论，是否批准该疗法需要评估更多数据，例如猴子实验的长期健康结果。2016 年，美国医学研究院发布报告，指出线粒体替代疗法符合伦理，并且被认为是安全有效的，敦促美国批准这一疗法实施。目前，FDA 正在对这项技术进行重新评估。

不过，仍有一些国家对此持保守态度。如澳大利亚，目前仍以《人类克隆生殖法》为据，禁止线粒体替代疗法在人类身上开展。

在中国，线粒体替代疗法作为第四代试管婴儿技术虽已展开部分试验，但目前，由于我国对于该项技术的政策仍不明确，暂无临床试验开展。

2017 年 1 月 5 日，世界上第二个「三亲婴儿」诞生于乌克兰，这项操作经过了乌克兰生殖医学会的许可。

2019 年 4 月 9 日，希腊诞生了一名同样被冠以「世界第一」头衔的「三亲婴儿」。因为这名孩子的诞生并非为了治疗遗传疾病，而是为了治疗不孕症。

毫无疑问，线粒体替代疗法是医学领域一项重大突破。对于饱受线粒体遗传病困扰的家庭，如何在道德和法律允许的范围内生育自己的亲骨肉，线粒体替代疗法似乎是目前唯一的可能。

遗传伦理的争论已经持续了数百年，医疗技术怎样才能在伦理规范下惠及更多患者，仍是一个任重而道远的命题